Back

ⓘ Onkostatin M




Onkostatin M
                                     

ⓘ Onkostatin M

Onkostatin M, takode poznat kao OSM, je protein koji je kod ljudi kodiran OSM genom.

OSM je pliotropski citokin koji pripada interleukin 6 grupi citokina. Od tih citokina on je najbliži leukemija inhibitornom faktoru LIF po strukturi i funkciji. Medutim, to je još nedovoljno definisano. Za njega je pokazano da je važan u razvoju jetre, hematopoezi, inflamacija i možda u CNS razvoju. On je takode bio asociran sa koštanom formacijom i destrukcijom.

OSM signal se prenosi kroz receptore na ćelijskoj površini koji sadrže protein gp130. Tip I receptor se sastoji od gp130 i LIFR, a tip II receptor se sastoji od gp130 i OSMR.

                                     

1. Otkriće, izolacija i kloniranje

Ljudski OSM je originalno bio izolovan 1986. godine iz medijuma za rast PMA tretiranih U-937 histiocitnih limfoma ćelija na osnovu njegove sposobnosti da inhibira rast ćelijskih linija izvedenih iz melanoma i drugih čvrstih tumora. OSM je robustan protein koji je stabilan izmedu pH 2 i 11, i koji je otporan na jednočasovno izlaganje toploti na 56 °C. Parcijalna kiselinska sekvenca je omogućila izolaciju ljudskog OSM cDNA i naknadno genomsko kloniranje. Kompletan cDNA hOSM klon kodira prekurzor sa 252 aminokiseline. Prvih 25 aminokiselina funkcionišu kao sekretorni signalni peptid. Nakon odstranjenja prekusora nastaje rastvorni pro-OSM sa 227 aminokiselina. Odsecanje 31 ostatka sa C-terminusa na tripsinu-sličnom mestu odsecanja proizvodi aktivnu formu sa 196 ostatka. Dva potencijalna mesta N-glikozilacije su prisutna u hOSM, i oba su zadržana u maturisanoj formi.

OSM sa 196 ostatka je predominantna forma izolovanja iz varijeteta ćelijskih linija, i ona odgovara glikoproteinu od 28 kDa, mada duža pro-OSM forma sa 227 ostatka može biti izolovana iz ćelija sa prekomernom transfekcijom. Pro-OSM ligand je za jedan red veličine manje efikasan u testovima inhibicije rasta. Putem testova radio-ligand vezivanja je pokazano da pro-OSM ima sličan afinitet vezivanja. Iz ovog sledi da post translacione promene mogu da imaju značajnu ulogu u in vivo OSM funkciji. Poput mnogih drugih citokina, ćelije proizvode OSM putem de novo sinteze, kojoj sledi izlučivanje kroz klasični sekrecioni put. OSM isto tako može biti osloboden iz unapred formiranih ostava u poli morfonuklearnim limfocitima u toku degranulacije. Još uvek nije poznato kako se OSM storira u tim intracelularnim kompartmanima.

                                     

2. Struktura

Primarna sekventna analiza OSM alocira ovaj protein u gp130 grupu citokina. OSM je najsličniji sa LIF, sa kojim deli 22% sekventnog identiteta i ima sličnost od 30%. OSM i LIF geni se javljaju u tandemu na ljudskom hromozomu 22. Oba gena, LIF i OSM, imaju veoma sličnu genetsku strukturu. Oni imaju slične promotorske elemente i intron-ekson strukturu. Ovi podaci sugestiraju da su OSM i LIF nastali relativno skoro u evolucionom smislu putem duplikacije gena. Od pet cisteinskih ostataka unutar ljudske OSM sekvence četiri formiraju disulfidne mostove. Jedna od tih disulfidnih veza, koja je izmedu heliksa A i B, je neophodna za OSM aktivnost. Slobodni cisteinski ostatak izgleda da ne posreduje OSM dimerizaciju.

Tri dimenzionalna struktura ljudskog OSM je bila rešena do atomske rezolucije, čime je potvrdena predvidena topologija dugačkog lanca sa svežnjom četiri heliksa. Uporedenje ove strukture sa poznatim strukturama drugih LC citokina pokazuje da je najsličnija sa LIF strukturom RMSD od 2.1 Å preko 145 ekvivalentnih Cα. Osobena kovrdža u A heliksu nastaje usled odstupanja od klasičnog alfa heliksnog šablona vodoničnih veza, što je osobina zajednička za sve poznate strukture citokina sa LIFR motivom. Ova iregularnost ima za posledicu različito medusobno pozicioniranje ektrema svežnja, što znatno menja aktivno mesto.

                                     

3. Receptori

Receptori za OSM se mogu naći na varijetetu ćelija u nizu tkiva. Uopšte ćelije izvedene iz endotelnih i tumorskih izvora izražavaju visoke nivoe OSM receptora, dok ćelije hematopoetskog porekla teže da ih imaju u manjim brojevima.

                                     
  • ćelija je bilo pokazano da interaguje sa CD117. Alai M Mui AL, Cutler RL, Bustelo XR, Barbacid M Krystal G 1992 Steel factor stimulates the tyrosine
  • T - ćelije. Yoshida R, Imai T, Hieshima K, Kusuda J, Baba M Kitaura M Nishimura M Kakizaki M Nomiyama H, Yoshie O 1997 Molecular cloning of a novel
  • Trombocit - izvedeni faktor rasta Eisman R, Surrey S, Ramachandran B, Schwartz E, Poncz M 1990 Structural and functional comparison of the genes for human platelet
  • 5846 - 53. PMID 9038201. doi: 10.1074 jbc.272.9.5846. Baba M Imai T, Nishimura M Kakizaki M Takagi S, Hieshima K, Nomiyama H, Yoshie O 1997 Identification
  • motif ligand 11 Cole KE, Strick CA, Paradis TJ, Ogborne KT, Loetscher M Gladue RP, Lin W, Boyd JG, Moser B, Wood DE, Sahagan BG, Neote K 1998
  • delecije porcije CCR5 gena. Homozigotni nosioci ove mutacije su otporni na M - tropne loze HIV - 1 infekcije. CCR5 protein pripada familiji beta hemokinskih
  • 3T3L1 cells. J. Biol. Chem. 270 47 27999 - 8002. PMID 7499280. Chérel, M M Sorel B, Lebeau 1995 Molecular cloning of two isoforms of a receptor
  • 3109 10799890009150640. Entrez Gene: LPHN3 latrophilin 3 Arcos - Burgos M Jain M Acosta MT et al. 2010 A common variant of the latrophilin 3 gene

Users also searched:

...